I Grateful Dead (inizialmente The Warlocks) si formano nel 1965 a San Francisco, dall'unione di Jerry Garcia (banjo e chitarra), Bob Weir (chitarra), Ron "Pigpen" McKernan (organo, dal background blues), Phil Lesh (basso, di formazione classica ed elettronica) e Bill Kreutzmann (batteria, dal background jazz e rhythm'n'blues).
Formatisi sulla scia del folk revival, presto sentono la necessità naturale di passare al rock elettrico, tendenza che stava ormai contaminando chiunque (e che vedeva come più celebre profeta e catalizzatore Bob Dylan).
Frequentando e suonando ai party psichedelici detti "Acid Tests", tenuti dall'autore post-Beat Ken Kesey nella Bay Area, i Grateful Dead sviluppano uno stile radicalmente diverso e unico rispetto a qualsiasi altra band rock.
Lungo i successivi concerti live, il quintetto inventa difatti la jam psichedelica, una nuova forma stilistica che farà compiere all'intero panorama della musica rock un balzo anni luce avanti in termini di maturità, complessità e auto-coscienza. Le svariate influenze musicali dei membri (blues, folk, jazz, classica, avanguardia) si fondono in lunghe composizioni caotiche e semi-improvvisate, capaci di svilupparsi anche per una ventina di minuti senza sosta, e tese a riprodurre ed accompagnare le visioni dei trip da LSD.

Sarebbe un errore giudicare il periodo psichedelico della band a partire dagli album incisi dalla stessa, dato che il contributo artistico e la visione dell'arte di Garcia e soci prescindevano dal formato registrato, e si sono invece espresse tramite una lunga serie di jam dal vivo tenutesi nel corso di vari anni.
L'album e il mercato musicale venivano visti dai Grateful Dead semplicemente come costrizioni, compromessi per inscatolare le proprie idee nel circuito economico, e quindi ostacoli alla loro ideologia libertaria e comunitaria tipicamente hippie. I musicisti non erano affatto interessati nel definire le proprie composizioni e smerciarle, bensì nel far diventare i loro live degli eventi sociali collettivi, nei quali la musica e gli ideali della controcultura si fondessero, divenendo collante per le relazioni umane e le esperienze lisergiche.

Il primo album The Grateful Dead (1967) è tuttavia un compromesso con l'industria, una semplificazione del loro stile espressa tramite una parata di cover rinvigorite solamente grazie ai sound più rock. Gli inediti sono The Golden Road (To Unlimited Devotion), Cold Rain and Snow e Cream Puff War, nei quali la band sta tuttavia attenta ad aggirarsi sui due minuti di durata ed enfatizzare hook melodici tipicamente folk o Merseybeat.
L'unico vero assaggio di ciò che stavano proponendo i cinque dal vivo è affidato alla chiusura Viola Lee Blues, una versione del classico di Noah Lewis allungata a 10 minuti di variazioni e improvvisazioni.
Il debutto non rende affatto giustizia alla band: in questo periodo, i Grateful Dead sono il più innovativo gruppo psichedelico di San Francisco assieme ai The Charlatans (i primi pionieri del "San Francisco sound", che però non registreranno nulla fino al 1969), e in generale tra i più innovativi gruppi psichedelici degli USA assieme a The Charlatans e 13th Floor Elevators, i primi a dimostrare di sapersi davvero slegare dai cliché folk-rock, garage-rock e Merseybeat.

Il clima di rapido cambiamento li porta poi a rompere gli indugi e confezionare Anthem of the Sun (1968), album nel quale sfogano davvero la loro vena artistica, e nel quale dimostrano una certa inaspettata cura per il suono e la registrazione, arrangiando i pezzi tramite overdub e tocchi bizzarri alla Frank Zappa.
Le tracce principali sono lunghe ed imponenti suite semi-improvvisate: That's It for the Other One, quasi 8 minuti, divisa in quattro movimenti e conclusa da una coda avanguardista; New Potato Caboose, 8 minuti; Alligator, 11 minuti; Caution (Do Not Stop on Tracks), 9 minuti e mezzo. Completa la tracklist la breve Born Cross-Eyed, scritta da Bob Weir.
Lo stile cannibalesco, caotico, turbolento e colossale dei Grateful Dead ingloba nel rock psichedelico free-jazz, improv, avanguardia atonale, deliri percussivi etnici, sprazzi esotici, organi blues, ma resta sempre fedele all'obiettivo principale di comunicare una forte idea di libertà, spirito positivo ed esperienza lisergica.
Il repertorio sonoro marcia di pari passo al caos delle strutture, e vede comparire una pioggia di strumenti differenti, tra chitarre acustiche, elettriche, 12 corde, kazoo, celesta, claves, clavicembalo, campane, gong, timpani, piano preparato, organo, nastri elettronici, tromba, guiro, vibraslap, rendendo i pezzi eruzioni vulcaniche più che composizioni rock, oltre che vittorie del caos sulla forma e spesso del rumore sulla melodia. Su questo versante si dimostra fondamentale l'apporto del nuovo membro Mickey Hart alle percussioni, in futuro destinato a diventare un musicologo.
L'unico difetto dell'album, che non lo rende una pietra miliare imprescindibile, è il suo essere stato composto e pubblicato dopo i più rifiniti e radicali debutti su full-length di The Doors, Red Crayola, Jimi Hendrix e Pink Floyd (oltre che dopo i primi due più sui generis album di The Velvet Underground e Frank Zappa), dischi che erano usciti l'anno precedente ed avevano già segnato il 1967 come l'anno-spartiacque per eccellenza del rock, oltre che il trionfo della psichedelia. La formula dei Grateful Dead, in origine una delle prime espressioni dell'acid-rock, trova tuttavia con questo album la sua prima vera testimonianza registrata, curata e rifinita, aggiungendo al filone un'altra importante voce con un proprio tassello discografico.
Co-produttore dell'abum è David Hassinger, già talent-scout e produttore per la band psichedelica The Electric Prunes.

Registrato tra il 1968 e il 1969, il successivo album dal titolo palindromo Aoxomoxoa (1969) segna un nuovo compromesso con i gusti mainstream, e tenta di coniugare il loro spirito libero e senza barriere ai gusti melodici del pop barocco (quest'ultimo divenuto ormai sempre più di tendenza da Pet Sounds dei The Beach Boys in poi), però utilizzando soprattutto le classiche forme del blues-rock, del folk-rock e del country.
L'unico rimando alla loro vena avanguardista è costituito dagli 8 minuti vocali di What's Become of the Baby, una sorta di sermone tibetano, mentre il folk più toccante è forse rappresentato dai 2 minuti di Rosemary, con sola chitarra e voce seppellita dagli effetti.
All'album partecipa un altro nuovo membro, il tastierista ed organista Tom Constanten.

Il colossale doppio album Live/Dead (1969) raccoglie invece finalmente alcune delle migliori registrazioni dal vivo della band, tenute tra gennaio e marzo del 1969, ed è probabilmente il miglior manifesto di sempre della jam improvvisata psichedelica.
I 23 minuti dell'opener Dark Star, sempre in bilico tra rock, jazz, blues e caos dissonante, sono forse il capolavoro massimo della band e di tutto l'acid-rock.
I 6 minuti di St. Stephen riprendono l'omonima traccia di Aoxomoxoa, rivedendola con schitarrate più violente e con un'aura spaziale nei passaggi di sole chitarra e voce, The Eleven viene tirata a 9 minuti di jam, la cover di Turn On Your Love Light (originariamente un blues scritto da Deadric Malone e Joseph Scott) diventa un affresco magniloquente di 15 minuti, la cover di Death Don't Have No Mercy (un gospel-blues originariamente di Reverend Gary Davis) subisce la medesima sorte, venendo estesa a 10 minuti.
Chiudono l'album il delirio dissonante e sperimentale Feedback, costituito da 8 minuti di feedback chitarristici stratificati, e il breve saluto finale And We Bid You Goodnight.

Licenziato dalla band Tom Constanten, troppo legato alla psichedelia, i Grateful Dead si impongono una decisa svolta stilistica, e diventano un gruppo country-rock, sulla scia della tendenza iniziata da Bob Dylan nel 1967 con John Wesley Harding.
Workingman's Dead (1970) resterà in effetti uno dei più coinvolgenti risultati emersi da quel filone d'aggiornamento sonoro allo spirito tradizionalista, forte di ballate come Casey Jones.
Sempre sulla stessa scia seguirà il più tenue ma anche più retrò American Beauty (1970), con meno enfasi sul country e più sulle radici bluegrass e folk, portato in alto da un'ottima produzione sonora ma a volte intaccato da stratificazioni vocali barocche e svenevole.
Grateful Dead (1971) è un doppio album live che coniuga quello stesso stile ad alcune trovate febbricitanti che rivelano il loro passato psichedelico, e viene salvato soprattutto dalle improvvisazioni della tribaleggiante The Other One (allungata a 18 minuti) e della medley tra Not Fade Away (cover di Buddy Holly) e Goin' Down the Road Feeling Bad.
Europe '72 (1972) è un colossale triplo disco live con alcune delle loro performance più orecchiabili, nonché il primo con i nuovi membri Keith Godchaux (piano) e Donna Godchaux (voce).
Ron "Pigpen" McKernan, uscito dalla band lo stesso anno per problemi di salute, muore mentre gli altri confezionano il disco live History of the Grateful Dead, Volume One (Bear's Choice) (1973), contenente performance registrate nel 1970 al Fillmore East.
Tra compilation, progetti solisti e dischi live, la band torna al formato dello studio album solo con Wake of the Flood (1973, prima uscita per la loro nuova label personale Grateful Dead Records), ma si tratta di un album ancora tradizionalista nel segno del folk-rock, con spunti romantici svenevoli e leggeri tocchi jazzati.
Grateful Dead from the Mars Hotel (1974), più vicino al country, è notevolmente peggiore, mentre Blues for Allah (1975), con contaminazioni jazz-rock, è l'ultimo album interessante della band prima del rapido calo qualitativo seguente.
Steal Your Face (1976), contenente performance live del 1974 poi editate in studio, è il peggior album live del gruppo, e ben poco meglio sono i successivi Terrapin Station (1977), con una sorta di incrocio tra country-rock e sound prog romantici, Shakedown Street (1978), con tocchi hard-rock, Go to Heaven (1980), con il nuovo tastierista Brent Mydland a rimpiazzare lo stile jazzato dei due Godchaux, Reckoning (1981) e Dead Set (1981), questi ultimi due con registrazioni live del 1980 ritoccate in studio, uno più acustico e l'altro più elettrico.
Un ultimo sussulto qualitativo si avrà con In the Dark (1987), buon aggiornamento del loro stile country-rock e folk-rock, che diventerà anche uno dei loro dischi più venduti, mentre Dylan & the Dead (album live assieme a Bob Dylan, nel quale la band accompagna il cantautore lungo sette suoi pezzi), Built to Last (1989) e il doppio disco live Without a Net (1990) saranno decisamente meno brillanti.
Brent Mydland muore di overdose lo stesso anno, e viene sostituito da Vince Welnick (ex The Tubes) e, fino al 1992, anche da Bruce Hornsby.
La band si scioglie poco dopo, con la morte del fondatore Jerry Garcia, avvenuta nel 1995.